http://t.cn/A6q6Dli2说一下前天提到的逃逸突变的事情吧。
首先解读一篇文章。原文链接在这里：
http://t.cn/A6qi4jlS尚没有经过同行评议。如果我是审稿人，说一下我的解读。
很不幸，在我看来，这可能是新冠爆发以来最有价值的一篇关于冠状病毒的文章，尽管他研究的不是新冠病毒。我找不到明显漏洞。但结论，却并不乐观。
我多么希望这篇文章发表在新冠爆发以前，这样就可以在此基础上防控新冠。但我明白，那时候，这类研究很难受到支持，即使做出来也发不了好文章。即使现在，能发上好期刊也未必容易。因为229E是一种极不被重视的，也不大可能致命的冠状病毒。
新冠疫苗的有效性到底维持多久曾引发激烈讨论，一般疫苗打入以后，效果在体内往往能建立至少数年。但229E一类的温和冠状病毒确实又存在短时间反复感染的情况。预存免疫时间如此之短不符合常识。我当时预感到这再次感染的应是不同的株系，有可能不同血清型的株系同时共存于人群中，于是导致了反复交叉感染。
这篇文章确实证明，这种反复感染不是因为先前预存免疫的丧失，然而也不是不同株系的共存和交叉传播，而是抗原进化导致的突变逃逸，跟流感的抗原漂变（antigenic drift）非常相似。关于文章的具体内容就不多说了，看下面@最后一次吃糖 的帖子。
大家近期关注一下这几个突变株，别再为谁家的疫苗好，哪个的不良反应高而争吵了。没多少意义。南非株的危险性是我一直担心的问题。上面文章看过有两周了，事关重大，也一直没敢解读。这里再引申一下吧。以下个人观点哈。
新冠病毒的生存策略大概是这样的：一开始在人群中快速扩散，因为大家都没有预存免疫，一路长驱直入。然后开始变异。
变异存在两类：第一类是“增强自己”的突变。就是扩大传播能力。D614G很可能属于这一类。其实也没有什么可怕的。因为疫苗防控这类突变基本没有压力。真正严重的是第二类，就是抵御宿主免疫的突变。最近报道的新突变株大致属于这一类。第二类突变怎么出现的呢？极有可能跟抗生素的耐药性的产生类似，在免疫功能不全或久治不愈的患者中，免疫系统不能短期杀灭病毒，于是逃逸突变逐渐产生并积累，然后扩散。
两类突变在大范围和长时间的传播中都是不可避免的。很不幸，第二类突变的出现来得比预想中早了一些，意味着通过疫苗彻底铲除新冠的窗口正逐渐丧失。新冠极有可能演化为流感一样，年年爆发。这是我曾经最不希望看到的样子。
新冠的疫苗很容易做，因为有一个免疫原性很强的RBD。RBD上又有一个极易诱导中和抗体产生的位于受体结合面上的RBM（就称优势表位吧）。我们一直以为这是病毒的最大弱点，但事实上却有可能是这类病毒的生存策略。这样病毒感染后（或疫苗接种后），诱发的主要免疫反应高度集中于优势表位，针对其他位点的很少（因为糖基化覆盖之类原因）。这样病毒就有可能通过优势表位上的少量氨基酸位点突变抵抗免疫反应。尽管优势表位上的少量突变不足以完全逃逸，却也能逃逸大部分。有很大的可能在这样的突变之后，预存的其他抗体已经不足以完全杀灭病毒，反而激发病毒在相对小的抗体压力下进一步突变增强适应性，形成恶性循环，这样突变产生的速度会进一步加快。目前看到的几个变异毒株都出现多位点同时变异的情况，似乎可以印证这一点。同时因为有这样预存针对突变株的不完全的免疫反应存在，虽然不能完全清除病毒，对减轻症状还是有作用的。所以新冠在有预存免疫的人群中会逐渐变得温和。很有可能变成流感一样的。这样的结局就是，人类和新冠病毒达成某种程度的妥协，新冠流感化。
根据结构分析，几个突变株当中，英国株问题不大，但南非株和巴西株的突变有可能导致一大类germline为VH3-53的中和抗体失效，这包括了当下很多著名的抗体。总体算下来，南非株和巴西株有可能导致半数针对RBD的强效中和抗体失效。
疫苗到底如何呢？再等一下结果吧。这种研究一般做得很快。当下的几个疫苗公司宣布的结果都是对英国株有效，然而闭口不谈南非株和巴西株。说不定已经在升级疫苗了。
如果突变逃逸的话，应该是对所有疫苗的逃逸，不管什么技术路线。而病毒载体疫苗和mRNA疫苗在疫苗升级更新方面要快得多。
如果真逃逸，怎么办？下面是我能想到的：
1. 继续加快打疫苗。不管中国的还是外国的，只要批准的都是利大于弊的。预期即使病毒因抗原进化逃逸，预存的部分遗留免疫反应也会发挥一定作用降低症状。
2. 全世界的顶尖科学家在一起努力。他们比你更着急。你能想到的，他们基本都会想到，比如更新疫苗，做多价；比如加速筛选广谱中和抗体；广谱疫苗也是一条途径，但当下应该已经来不及了。
3. 研究病毒突变的方向，未雨绸缪。在高等级实验室是可以做实验，让病毒在康复病人血清抗体压力下研究突变方向的，这样就有可能根据出现的逃逸突变类型进行预判更新疫苗。我非常希望病毒RBD区域的变异会是一个闭环，来回就是那么几种方式。但大概只是一厢情愿。
4. 推动建立全球防疫统一战线。病毒没有国界，突变体也没有。
5. 增加测序，继续密切监控突变株的走向。
6. 对国内来说，加强防控吧。别再粗心大意了。口罩戴起来。
7. 慢性感染者，免疫力低下者严格隔离治疗。并严格杜绝动物传播。
我不想危言耸听。这篇文章在手上放了有几天了。但是，新冠2.0正在逼近，这样的困境或早或晚，终会面对。全人类携手，以最大的决心，迎接挑战吧。
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