来自庄时利和【超长微博】有朋友问我怎么看以色列那个新冠特效药的新闻（图1），我认为目前还不能称之为「特效药」，但这确实是个值得关注的药物。

并且，除了以色列这个药以外，新冠还有许多免疫相关的药物都值得聊一聊。

一
在说这个药之前，咱们先简单说说新冠重症患者为何会死亡。

根据中国CDC去年三月份对七万多名新冠肺炎患者的研究显示，轻症-重症-危重症的比例大约为81%-14%-5%。后期随着筛查规模的扩大，轻症患者及无症状感染者的比例大幅增加，而重症及危重症比例减小。

轻症转为重症/危重症的关键因素之一，是细胞因子风暴（cytokine storm）的出现。这是一个人体内很复杂的免疫现象，简单说就是由于原本用来抵抗病原体的免疫系统过度反应，失去控制，进而攻击人体的正常组织，出现低血压、凝血障碍、多器官功能衰竭等并发症，最终导致患者死亡（图2）。

对于很多危重症患者来说，细胞因子风暴是远比新冠病毒本身更可怕的杀手，这也是为什么许多抗病毒药物在面对重症新冠肺炎时折戟沉沙的重要原因。

二

抑制细胞因子风暴这种过度的免疫反应，以往我们最常使用的就是激素（糖皮质激素，比如地塞米松、可的松之类的，但凡你见到名字后面有个「松」字的很多都是激素），另外还有一个大家听得比较少、不过确实展示出一定效果的托珠单抗（Tocilizumab ，中文商品名雅美罗）。

关于这两个药我也简单说说，尤其是大家经常是为洪水猛兽的激素。的确，大剂量激素冲击治疗所引发的后遗症（股骨头坏死）是一个备受争议的问题。但关于这个问题，我觉得有必要做一些澄清。

根据北京协和医院关于SARS的一项研究，即使是那些没有使用过激素（糖皮质激素）的患者，仍然有一部分人后来出现了股骨头坏死；无论是否使用激素，出现股骨头坏死的比例都超过了1/3（图3）。

在协和的研究当中，未使用激素的患者当中有44%出现了股骨头坏死；而对于使用激素的患者来说，随着使用日程的延长和剂量的增长，出现股骨头坏死的比例也在升高，但是那些小剂量、短日程使用激素（协和用的甲强龙）的患者，出现股骨头坏死的比例反而低于没用激素的患者。

研究人员认为SARS本身可能就是股骨头坏死的独立因素，而短期适度使用激素可能可以保护股骨头。

而在新冠的治疗上，一年多以来如此多的临床研究，激素是WHO认为唯一一种能够有效降低死亡率的药物。注意，「唯一一种」。

再说托珠单抗。在一些小规模临床研究中，发现托珠单抗能降低重症患者有创机械通气或死亡风险。

托珠单抗原本是抗风湿药物，用于治疗类风湿性关节炎。类风湿性关节炎本质上也是一个自身免疫疾病，就像上面说的自身的免疫系统攻击自身正常组织。它的作用位点是IL-6（白介素-6）受体抗体。而很巧的一点是，在上面提到的新冠肺炎重症患者细胞因子风暴中，其中一个关键的炎症因子就是IL-6。

因此在去年二月份疫情刚爆发的时候，柳叶刀就发表了文章，探讨了托珠单抗治疗新冠肺炎重症患者的可能性，而根据去年六月份意大利博洛尼亚等地的回顾性研究，这个想法被初步证实了。

在意大利的研究中，1351名住院患者中有544名（40%）是重症（含危重症）患者，这544名重症患者被纳入研究。所有患者被分为两组，标准组365人，试验组179人，两组患者都接收标准治疗（输氧、羟氯喹、阿奇霉素、抗逆转录病毒药物和低分子肝素等），区别是试验组额外加上托珠单抗，使用方法是静脉注射或者皮下注射。

结果显示：标准治疗组的重症患者，病死率是20%；试验组加用了托珠单抗的重症患者，病死率是7%。经过对性别、年龄、医院等因素的调整后，研究发现无论是静脉还是皮下注射托珠单抗，都可以显著降低重症患者有创机械通气或死亡的风险（图4）。

无论是激素还是托珠单抗都不具有抗病毒作用，但它们能把重症患者从死亡线上拉回来，主要都是抑制过度的免疫反应。

三

而这次以色列这个药叫做「EXO-C24」，根据以色列驻华大使馆发布的信息，该药在特拉维夫的伊齐罗夫医院进行的I期临床试验中，患者每天仅需吸入一次此药，每次五分钟，30名中至重症新冠患者全都康复了，并且有29名患者用药后3~5天内康复。

EXO-C24这个药的本质，是一种包裹着CD24的外泌体。

这里有两个关键词，外泌体和CD24.

外泌体（exosomes）是一种细胞分泌的微小膜泡，广泛分布于各种体液中，外泌体可以携带多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等信息，形成一种细胞-细胞间的信号传递（图5）。上面提到的鼻吸入这个过程，其实就是将CD24传递到肺部，通过CD24对细胞因子风暴的抑制来发挥药效。

所以真正起效的其实是CD24。这个名词可能大多数人都是第一次听说，但CD24背后的故事很值得聊一聊。

CD24（cluster of differentiation 24）是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定表面蛋白。我相信有人看完前面名词之后就直接崩溃了，其实你完全不需要了解这个词的意思，你只需要了解一点，这个蛋白可以通过多种机制调节人体的免疫反应，或者更简单的说法是——它能抑制免疫反应。

我上次看到这个蛋白，是前几年Nature上的一篇文章，提到CD24可能是癌症免疫疗法的一个靶点。肿瘤免疫治疗是这几年特别火热的一个话题，比如PD-1、CTLA4等。

关于这些药物你可以这么理解，我们的身体在遇到细菌病毒入侵的时候，免疫系统通常会主动攻击它们。但癌细胞本质上也是个坏蛋，为什么免疫系统不能打败它们呢？因为癌细胞存在多种免疫逃脱机制。

比如在我们的T细胞上有一个特殊的受体叫PD-1，癌细胞上面有一个特殊的配体叫PD-L1。这俩人遇到时会手牵手，就像一对热恋的情侣一样，T细胞就不会去攻击癌细胞了，而PD-1抑制剂就是砍断这段孽缘，俩人从情侣变为了路人，T细胞就可以识别癌细胞了，进而杀死癌细胞（图6）。

根据前几年Nature的这项研究，CD24也是一种免疫逃脱的方式，卵巢癌和乳腺癌细胞上CD24高表达，而CD24会与人体巨噬细胞上的一个受体（Siglec-10）相互作用，从而使巨噬细胞不会攻击这些癌细胞，另外CD24还可以抑制一些炎症因子（比如TNF-α、IL-1β、IL-6）的释放。

而通过敲除CD24、敲除Siglec-10，或者使用CD24单克隆抗体阻断两者的相互作用，都可以*增强巨噬细胞对表达CD24的癌细胞的吞噬能力，小鼠模型上已经获得了成功，因此CD24被认为是肿瘤免疫治疗很有希望的一种靶点（图7）。

我们上面提到了一点——抑制炎症因子的释放。在这次疫情期间，就有研究人员在想，如果CD24本身可以抑制炎症反应，那么它是否可以用于新冠的治疗？

四

实际上在EXO-C24之前，就已经有别的药物在做临床试验了。

这个药物叫做CD24-Fc。

CD24-Fc是美国OncoImmune（昂科免疫）的一个药物，昂科免疫于2000年创立于马里兰州，创始人是刘阳博士和郑盼博士。CD24-Fc可以抑制人体的免疫反应（图8），最初的设计目的是用于预防白血病患者在接受骨髓移植后的急性移植物抗宿主病（GvHD）。

而在这次疫情期间，昂科将CD24-Fc用于抑制新冠重症患者的炎症风暴。去年9月份公布的III期临床中期结果（203例重症或危重症患者）显示，CD24-Fc可以显著缩短这些患者痊愈的时间，并且显著减少疾病进展和死亡率。

数据显示，相比于对照组，CD24-Fc可以将痊愈时间从10天缩短至6天，降低因呼吸衰竭导致的死亡率50%以上（图9）。

CD24-Fc没法对抗病毒，但是我们可以看到它在新冠重症患者的治疗上，效果甚至远超许多抗病毒药物。

所以回到这次的EXO-C24，EXO-C24其实最主要的难点在于外泌体。如何将药物（或疫苗）准确高效地传递到它应该起效的位置，是许多药企研发的重中之重。这就好比我们常说的「要致富，先修路」，山里的果实又大又甜，但是如果没有路、没有车的话就没法卖到城里去了，很多果实只能烂在地里。

别的不说，就比如这次的mRNA疫苗，实际上学术界对mRNA已经研究了几十年了，但之前的一大难点就是mRNA非常容易在体内降解，缺乏一个好的载体将其呈递到细胞当中。最终药企通过不断改良LNP（脂质纳米颗粒）解决了这个问题，而LNP也成了辉瑞疫苗和Moderna疫苗最核心的秘密之一。

我认为EXO-C24以外泌体的形式，通过鼻吸入给药是非常有想法的一点，这样药物可以直达新冠细胞因子风暴的中心——肺部。在以色列I期临床试验中，95%的中至重症患者能在3~5天内康复，已经初步证明了这个想法是可行的。EXO-C24和前面说的几个药一样，它也不能杀死新冠病毒，但是它能很大程度的避免过度免疫反应，这是极其重要的一点。

但是，为什么我说它还不能称之为「特效药」？原因很简单，因为只是非常早的I期临床试验，患者只有30名，样本量比较小，没有对照组。在我个人的定义中，通常只有通过了III期临床的药物，才有资格被认定为特效药。

但是，通过一年多以来我们对新冠重症机制的理解，通过CD24在肿瘤免疫逃脱上的研究，通过糖皮质激素、托珠单抗和CD24-Fc等药物的临床试验结果，我认为EXO-C24是一个有潜力的药物，我们也应当多进行此类药物的研究。

EXO-C24背后这么多的故事说明一点，医学上所有巨大的进步，都是过去大量研究的积累。

还是那句话，站在巨人的肩膀上。

#庄医生的疫情笔记#HiPDA·NG

现在美国的确证和死亡的数据都大幅度下降了。是疫苗的作用吗？

一个高峰结束了，疫苗肯定有用，但也不能单纯说是疫苗作用。

临床上有句话，case by case，疫苗的考察指标是要根据具体针对的病毒的特点，病理病程等来确定的，因此与其他疫苗比没有什么意义。对于针对新冠病毒的疫苗，防止出现重症具有十分重要的意义。

美国由于接种疫苗的缓慢和混乱，疫苗接种效率十分低下，对于目前的疫情控制而言还很难起到抑制作用，所谓病例和死亡数据的下降只是原来感恩圣诞新年的大规模人员流动和聚集造成的这一波疫情反弹过去了而已，目前的数据依然比去年的前两波疫情的峰值都高。

没有采取有效的措施控制病毒传播扩散，病毒的变异与突变几率增高，不要光把注意力都放在了英国、南非、巴西等地区产生的突变株上，美国的疫情防控比上述地区都糟糕，出现更复杂的突变株是非常有可能的，加上在相当范围内不合理地使用从机理上有一定作用但效力不确切的药物（比如Remdesivir，羟氯喹等），疫苗接种混乱而效率低，很多人接种了第一针，但是第二针就不知道猴年马月了，本来要求的增强免疫不能及时完成，这些都可能构成对于病毒进化非常独特的选择压力，通俗点讲就是给了病毒一些挑战但是又不能将其迅速地控制，使得病毒如同打怪升级，练出独门武功，也就是说虽然病毒是不会有任何意识的，但是病毒在突变上也会表现出自己与众不同的特点（比如突变位点，药物抗性等），具备一定的American Exceptionalism，因此，美国本土的突变株可能才是更可怕的，只是由于美国的病毒基因测序能力落后，还不能及时发现这些本土突变株而已，在未来的1~2个月，这些输入的突变株和本土已经出现或正在路上的突变株将欢聚一堂，通过社区传播竞争出主导病毒株，为可能的下一波疫情反弹添砖加瓦……

如果出现这样复杂的疫情反弹和病毒突变，对于我们中国同样会产生巨大的威胁和压力，谭德赛博士说过：在所有人安全以前，没有人是安全的。

这个我明白，就是问一问以往具体数据。看看新冠疫苗是不是有史以来的第一个特例

君子剑不是真君子

新冠疫苗当然不可能是第一个特例，能够引起重症发病的病原体很多，因此，很多疫苗就不是单纯的只是预防，对于重症的保护作用也是重要的考察指标。
尤其是针对儿童的疫苗，儿童由于免疫功能发育还不完善，机体对抗外部入侵的屏障也不够强健，有的病原体对于成人可能威胁不大，但侵入儿童机体后是容易引发重症的，甚至危及生命，所以这类疫苗尤其重视重症保护率，甚至还要专门开发针对儿童的减毒活疫苗和特殊的接种方式，就是为了更强和更长时间的保护，比如轮状病毒疫苗，麻疹疫苗，乙脑疫苗等等。

法国医护估计心里一万个MMP，尼玛连南非人都不愿意接种的玩意，给我用？

法国不能去加拿大抢一点吗？加拿大这么多，法国医护人员都没

咋抢？美国能抢意大利的，因为在意大利有基地啊

前面说过，加拿大都自身难保，虽然订单上抢得全球第一，平均每人有9.6支疫苗，但是兑现的时候就被美国摁在地上摩擦，供货量远远落后于计划，实际接种速度排在全球四十几名，自己都沦落到跑到COVAX计划里去抢非洲穷国的疫苗了（COVAX计划本来是由富国出一点钱或提供部分疫苗来帮助穷国的），在G7国家里能做出这么丢人现眼的事的也只有加拿大一家了。

据《纽约邮报》(New York Post)报道，美国新墨西哥州洛斯阿拉莫斯(Los Alamos)国家实验室研究人员科贝尔（Bette Korber）在一个样本中，首度发现由英国变种病毒株B.1.1.7与加州变种病毒株B.1.429混合而成的合体病毒。她于2月初在纽约科学院的会议上公布了该研究，指出有别于一般变种病毒每次只有一种突变，合体病毒每次可以多重突变。

科贝尔表示，暂时只从数千个基因排列中发现这一例合体病毒的基因重组，目前尚无法确定这是否为偶然现象，或许该病毒已经在人与人之间传播。她指出，这次发现的合体病毒，同时拥有B.1.1.7的易传播性和B.1.429的抗药性特质，她担心变种病毒合体令疫情更为严峻。不过宾夕法尼亚州坦普尔大学的专研病毒变种的生物学研究员庞德（Sergei Pond）则认为，新冠病毒之间混合的情况非常普遍，目前未有证据显示出现大量的合体病毒。
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New York Post说的这个合体病毒，应该是指的两种不同的病毒突变株之间发生了重组或抗原漂移，从而形成新的突变株，这个研究的意义在于提示了目前新冠病毒的突变除了自身的变异之外还有另外可能更具潜在威胁的形式。基因重组和抗原漂移本来就是跨越物种屏障的新病毒产生的重要方式，在以往的禽流感、猪流感等的研究中也早有证据。

Bette Korber是美国著名的病毒学家，之前在HIV病毒和Ebola病毒方面成绩斐然，目前正领导LANL的一个团队对于新冠病毒的突变进行追踪研究，去年在欧美大范围流行的D614G突变株就是她发现的。

这次疫情也许能让世界的基因和病毒科学大爆炸。 iOS fly ~

路透社刚刚在鼓吹辉瑞和Moderna疫苗的一剂保护率超过90%，所以应该要推迟第二剂的接种，把疫苗让给其他更需要的人

这里面是加拿大的研究者用去年Pfizer和Moderna提交给FDA的数据做的分析，但是现在这些疫苗面临的挑战是广泛出现的突变株，需要有针对性的研究才有说服力。

有人研究了Pfizer/BNT疫苗针对已经出现的突变株的抗体中和实验，结果表明当面对这些突变株时，Pfizer/BNT疫苗的抗体中和效果都出现下降，尤其在针对南非的B1351突变株时，其中和作用甚至还不如针对完全不同的病毒（比如18年前流行的SARS病毒）的交叉免疫反应。

4个小时前，美国的新冠死亡人数突破了50万，美国以占世界4%的人口，对全球死亡人数的贡献超过了20%，由于美国至今都没有采取有效的措施去控制疫情传播，更糟糕的可能还在后面，为那些本不该死去的人们默哀，也致敬那些在一线虽然得不到充分防护，筋疲力尽却还不顾个人安危奋战抗疫的医护人员！

美国新冠死亡人数超过50万人，拜登下令全国联邦机构降半旗五天，悼念死者。 今天CNN的主播在播报这条新闻的时候，声泪俱下：“即使作为一个国家，很多人也对这种天文数字般的死亡人数感到麻木了，我知道我们美国同胞的故事在过去一年已经日积月累，数不胜数。这没关系。我们需要记者我们失去的人，即使我们并不认识他们。我知道这很难，我从你们那里听到太多故事。我知道你们疲惫了。我知道你们精疲力尽，从第一例新冠病例出现至今已经超过一年了。以为居家隔离就可以控制疫情，结果意识到这不会立竿见影。很多人还在挣扎着赚钱维生、担心某一天会咳嗽发烧、一边工作一边带孩子、不敢探望爷爷奶奶或者孙子孙女、知道有疫苗你却注射不了、还有人在与精神疾病斗争。过去一年，大约50万美国人失去了生命[伤心]。”视频：http://t.cn/A6txYu8Q
HiPDA·NG

有没有打了灭活疫苗后感染新冠的重症率数据？

国药和科兴的灭活疫苗在临床试验中对于重症的保护率都差不多是100%，即使是康希诺的腺病毒载体疫苗单剂量的重症保护率也是90.98%。

2月25日，国家药品监督管理局官网发布消息宣布，附条件批准国药集团中国生物武汉生物制品研究所有限责任公司（简称“国药中生武汉所”）的新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）和康希诺生物股份公司（简称“康希诺生物”）重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）的注册申请，两款疫苗均适用于预防由新型冠状病毒感染引起的疾病。

2月24日，康希诺生物和国药中生武汉所先后宣布疫苗的附条件上市申请获得受理。也就是说，国家药监局在受理公司申请后仅一天，即批准了附条件上市。

此前，国家药监局已经附条件批准了两款灭活疫苗，分别来自国药集团中国生物北京生物制品研究所和北京科兴中维生物技术有限公司。加上今天的两款疫苗，中国目前已经附条件上市的新冠疫苗已经达到4个，其中三个灭活疫苗，一个腺病毒载体疫苗。

2月24日，国药中生武汉所介绍，新冠灭活疫苗接种后安全性良好，两针免疫程序接种后，疫苗接种者均产生高滴度抗体，中和抗体阳转率为99.06%，疫苗针对由新冠病毒感染引起的新冠肺炎的保护效力为72.51%。

腺病毒载体疫苗由康希诺生物与军事科学院陈薇院士团队合作，成为国内获批的第一个腺病毒载体疫苗。该疫苗的Ⅲ期临床试验期中分析数据结果显示：在单针接种疫苗28天后，疫苗对所有症状的总体保护效力为65.28%；在单针接种疫苗14天后，疫苗对所有症状总体保护效力为68.83%。疫苗对重症的保护效力分别为：单针接种疫苗28天后为90.07%；单针接种疫苗14天后为95.47%。

对于附条件上市，国家药监局强调，疫苗上市许可持有人继续开展相关研究工作，完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。

陈薇疫苗批准上市，国产又一重大突破！

国产疫苗那个好？有没有打了国产疫苗后中招重症率的数据？

现在朋友圈里有一种说法，说国药的疫苗比科兴的好，不知道有没有根据。

我自己注射了两剂科兴，第一剂后两天有一定的疲倦感和注射处酸痛，不过都不严重，第二剂副作用更小。不过对于防护力啥的就不清楚了，也不想有机会尝试。

按照现在疫苗有效保护大概半年，以现在中国的情况，感觉这疫苗好像是白打了。

奔歌下社会主义好。
单位可以报名打疫苗了，免费（不知道是走社保还是完全国家承担），说是以后也能自主报名去打。

我们报名，倒不是怕，是暂时没需求Mate10·NG

3月4日，在回应记者有关新冠疫苗的问题时，大会新闻发言人郭卫民表示，截至2月底，中国已累计接种疫苗5200多万剂次。

打卡下 iOS fly ~

美国到现在还没开始诉讼中国厂商？

以色列疫苗接种超过90％了，每天还确诊那么多？疫苗作用何在？

死亡率呢？

英国最近通过疫苗大幅降低了每日新增穷叔怎么看

没有发现英国所谓“通过疫苗大幅降低了每日新增”。

数据上看，英国新增确实大幅下降，不是通过疫苗，是为啥呢？

就像你中午睡了一觉，半夜才醒来，然后得意地跟你媳妇说：你看，我不是跟你说了吗——我闭上眼睛就可以让天黑……

但是法国还在保持每日2万新增

应该是天气原因把,
疫苗接种了感觉要排除气候原因,
到秋季才能看到效果,

回复2832#guyjoes

如果出国后，生鲜怎么防疫？

是正好过了感恩节和圣诞节的高峰，我这样理解的